^{Richter转化（RT）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）转化为侵袭性B细胞淋巴瘤的事件，发生率为2%~10%，通常转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），且预后不良1。当前DLBCL-RT患者的治疗选择与新发淋巴瘤相同，但化学免疫疗法对其疗效欠佳，亟需探索疗效更优的治疗手段2。匹妥布替尼作为全球首个获批的非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），已在B细胞恶性肿瘤患者中显示出良好疗效与安全性3。在此，医脉通特邀北京高博医院位变医生分享一例匹妥布替尼治疗DLBCL-RT患者的诊疗经过，并邀请北京高博医院胡凯教授和位变医生共同对该病例做出精彩点评。}

^一般情况

^{患者，男，69岁。}

^{现病史：患者2016年无明显诱因出现明显盗汗，伴体重进行性下降（B症状），无发热。2017-01发现右颈部淋巴结肿大至花生米大小，2017-02-14行右颈部淋巴结穿刺活检后诊断为CLL/SLL。完善骨髓穿刺结果示增生Ⅱ级，成熟淋巴细胞占比73%，幼淋巴细胞占比2%，原淋巴细胞占比0.5%；骨髓流式：异常淋系表型，占63.97%，为单克隆B淋巴细胞，表达CD5，CD19，CD20dim，CD23，CD43，CD79bdim，cCD79a，部分表达CD22，CD25，CD11c，CD38，clambda，不表达FMC7，kappa，lambda，CD103，CD10，CD30。最大浅表淋巴结位于左侧颈部，4.4×1.7cm。脾大13.3×4.4cm。后续治疗方案详见表1。2025-05-30进行了双侧扁桃体切除，2025-06-18入院接受进一步治疗。}

^{表1 前期治疗过程}

^{注：FC：氟达拉滨50mg，d1-3、环磷酰胺0.4g，d1-3；COP：环磷酰胺、长春新碱、泼尼松；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；qd：每日一次；bid：每日两次；}

^病理情况

^{病理诊断（2025-05-30）：切除标本为双侧扁桃体，可见弥漫增生的淋巴样细胞，细胞中等大小。}

^{免疫组化结果（2025-05-30）：CD23（+），CD3（+），CD20（+），PAX-5（+），CD5（+），CD10（-），Bcl-2（+），Bcl-6（-），Cyclin D1（-），c-myc（5%+），SOX-11（-），TdT（-），CD25（-），Ki-67（85%+）。}

^{原位杂交（2025-05）：EBER（-），EBER阳性对照（+），结合临床病史，符合慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤伴大B细胞淋巴转化（Richter转化）。}

^{外周血MRD（2025-06）：阳性，共取30万个细胞，2个群细胞，一群占全部8.07%，CD19（+），CD23（+），cCD79a（+），CD20（-），FMC7（-），CD5（+），CD38（部分+），CD10（-），CD22（+），mKappadim（+），mLambda（-），CD45dim（+）；一群占全部0.75%，CD19（-），CD23（+），cCD79a（+），CD20（-），FMC7（-），CD5（-），CD38（部分+），CD10（-），CD22（-），mKappadim（+），mLambda（-），CD45dim（+）。}

^{影像学检查}

^{腹盆部CT平扫（2025-06-10）：对比2024-12-22，腹膜后、肝门区、肠系膜及盆腔髂血管旁、双侧腹股沟区见多发淋巴结影，部分肿大，部分融合可能，大者位于腹膜后，大小约5.5×4cm，较前缩小。脾大（大小约12.1×6.9cm脾脏内密度疑似欠均匀），大致同前。肝囊肿，无著变。双肾小囊肿（Bosniak Ⅰ级），右肾结石，前列腺增生并钙化。}

^{颈胸CT平扫（2025-06-10）：对比2025-05-29，原双侧腭扁桃体饱满，此次未见；颈部淋巴结较前稍缩小（双侧颈部血管间隙颌下、颏下可见多发肿大淋巴结，部分融合，大者约4.8×3.1cm）；对比2024-12-22 CT纵隔淋巴结部分缩小（较大者位于7区，大小约2.5×1.9cm），双侧腋窝淋巴结明显增大。新发双肺多发感染。多发肿大淋巴结，双颈部较大，右颈部最大可达10cm左右，双侧腹股沟淋巴结直径1.5cm左右。}

^{浅表淋巴结超声检查（2025-06-18）：颈部、锁骨上下、腋窝、腹股沟可见多发肿大淋巴结，皮髓质结构不清，彩色多普勒超声可见少量血流信号。}

^{腹部综合超声检查（2025-06-18）：肝囊肿、脾大、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结（大者约7.1×3.5cm），考虑病变累及。}

^疾病诊断

^{慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤伴大B细胞淋巴转化（Richter转化），Ⅳ期，Tsimberidou评分2分，中危组，ROSSI中危组。}

^{我院治疗经过}

^{2025-06-20，予R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案治疗后，颈部包块较前变小变软，腹胀，考虑腹部瘤灶仍较大，予联合依托泊苷50mg两天，腹胀好转。但一般情况差，骨髓抑制期长，粒细胞缺乏期出现革兰阴性杆菌（大肠埃希菌）感染菌血症。予促进三系恢复、抗感染治疗后好转。患者颈部瘤灶进行性缩小，但腹胀腹痛进行性加重，无法进食，恶病质状态，静脉营养支持，每日多次镇痛药物治疗。}

^{2025-07-11，腹盆部CT增强扫描示腹盆腔、腹膜后、双侧髂血管周围、腹股沟区、左侧臀肌间隙及右侧闭孔外肌间隙内多发结节及肿块（较大者约166×119mm）；颈部瘤灶明显缩小，腹部瘤灶明显增大，无法耐受强化疗。}

^{2025-07-15，予奥妥珠单抗1g×1天、林普利塞80mg qd、来那度胺10mg qd、甲泼尼龙40mg qd×7天和苯达莫司汀50mg×2天治疗，后患者腹部较前稍柔软，腹痛一度好转，后骨髓抑制期腹痛腹胀再次加重，出现肺部感染，低氧血症，予抗感染、吸氧、营养支持等；后体温控制，血氧好转，但中性粒细胞水平1×109/L左右，血小板44×109/L，骨髓抑制未恢复，无法耐受强化疗。}

^{2025-07-29，开始口服匹妥布替尼200mg每晚一次。后患者逐步增加进食，触诊腹部瘤灶进行性缩小，未再腹痛，排气、排便可。检测血常规提示中性粒细胞、血小板恢复正常。}

^{2025-08-13，经颈部CT增强、胸部CT增强、腹盆部CT增强检测示瘤灶缩小，其中腹部瘤灶明显缩小86.88%，疗效评估达PR。}

^{2025-08-21予匹妥布替尼+GemOx（吉西他滨0.5g×1天、奥沙利铂50mg×1天）+来那度胺10mg qd后续治疗，治疗期间耐受性良好，血象稳定。}

^{2025-09-08，腹盆部增强CT示腹部瘤灶进一步缩小。目前口服匹妥布替尼200mg qn单药治疗，颈部无肿大淋巴结，腹部瘤灶未触及，精神食欲可，排气可，无腹痛。}

^{图1 匹妥布替尼治疗前后腹部瘤灶对比}

^专家点评

^{胡凯 教授 北京高博医院}

^{近年来，CLL/SLL的治疗获得了显著进展，然而，DLBCL-RT患者与CLL/SLL在危险因素、生物学特征、预后及最佳治疗方案的选择上还存在较大差距4。DLBCL-RT患者预后较差，前瞻性和回顾性研究一致报告接受化学免疫治疗的DLBCL-RT患者总生存期（OS）＜1年，且常涉及TP53等基因的变化等，提示其较强的侵袭性，易对常规治疗耐药，新型靶向药物或为更具潜力的治疗选择2。匹妥布替尼是一种高选择性的非共价BTKi，在其Ⅰ/Ⅱ期BRUIN研究中，82例接受匹妥布替尼单药治疗的DLBCL-RT患者的总缓解率（ORR）为50%，既往接受过RT治疗患者的ORR为48.6%；未接受RT治疗患者的ORR为62.5%；获得缓解的DLBCL-RT患者的中位缓解持续时间（DOR）为7.4个月，12个月的DOR率达45.9%5，表明匹妥布替尼单药对DLBCL-RT患者的良好疗效。此外，一项Ⅱ期临床研究评估了BTKi联合利妥昔单抗及GemOx治疗复发难治（R/R）DLBCL患者的疗效，入组的64例患者治疗4个周期后，ORR达53%，完全缓解（CR）率达34%6，提示BTKi联合方案或可进一步提高DLBCL疗效，突破DLBCL-RT患者的治疗瓶颈。}

^{位变 医生 北京高博医院}

^{本例患者确诊CLL后，历经多线治疗后（包括FC、COP、奥布替尼、维奈克拉及泽布替尼等）发生Richter转化，诊断为DLBCL-RT，且伴有P53缺失等高危因素，预后极差。患者确诊DLBCL-RT后接受R-CHOP及后续强化疗方案疗效有限，且患者恶病质状态，骨髓造血功能差、免疫功能差，化疗后骨髓抑制期长、曾合并菌血症、严重肺部感染等，无法耐受化疗，治疗选择一度受限，遂启用非共价BTKi匹妥布替尼单药进行治疗。治疗不足1月，患者疾病缓解迅速，腹部瘤灶在短期内缩小86.88%，整体评估达PR，临床症状明显改善，且耐受性良好，患者未出现严重不良事件，血象逐步恢复正常，无新增感染或骨髓抑制加重情况。后为进一步增强疗效，在匹妥布替尼基础上联用GemOx、来那度胺进行治疗。半个月后腹部CT增强显示瘤灶进一步缩小，印证了匹妥布替尼治疗共价BTKi耐药并发生RT的CLL患者的卓越潜力，为此类患者提供了有效的治疗选择，为后续探索患者联合治疗策略提供了有价值的临床实践参考。}

^参考文献

^{1. Woroniecka R, et al. Mol Cytogenet. 2023 Nov 8;16:31.}

^{2. Marina Deodato, et al. Leukemia & lymphoma. 2024,65(14):2096-2107.}

^{3. Mato AR, et al. Lancet. 2021 Mar 6;397(10277):892-901.}

^{4. Radowan Elnair, et al. 2021,100(10):2513-2519.}

^{5. Wierda WG, et al. Lancet Haematol. 2024 Sep;11(9):e682-e692.}

^{6. Beatriz Rey-Bua, et al. Clin Cancer Res 2024;30:3704–14}

^专家简介