^{近日，北京大学肿瘤医院、北京高博医院沈琳教授及复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授等团队共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了题为“A phase 1b/2 study of first-line anti-PD-L1/TGF-βRII fusion protein SHR-1701 combined with nab-paclitaxel and gemcitabine for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，引起业界广泛关注。该研究旨在评估新型双功能融合蛋白SHR-1701联合标准化疗用于晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）一线治疗的疗效和安全性。结果显示，SHR-1701联合AG展现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性，并初步勾勒出可能从该联合治疗中获益更多的患者特征，为未来精准治疗奠定了基础。}

^{图1. 官网图片}

^{破局新策：PD-L1/TGF-β双抗有望引领PDAC免疫治疗新突破}

^{目前，晚期或转移性PDAC的标准一线治疗仍以化疗为主。然而，其生存获益有限，且几乎所有患者最终都会对化疗产生获得性耐药，耐药机制复杂且涉及多因素。因此，迫切需要开发新的临床策略以克服耐药并改善PDAC的预后。}

^{以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗已在多种实体瘤中取得突破。然而，在PDAC中，由于其肿瘤微环境中存在多种免疫抑制实体，如转化生长因子-β (TGF-β)，仅显示出有限的活性或没有活性。TGF-β通过多种机制促进免疫逃逸：直接抑制CD8?T细胞和NK细胞的效应功能，促进调节性T细胞和髓系来源抑制细胞的分化与募集，并抑制T细胞向肿瘤实质的浸润。除了免疫调节作用外，TGF-β还是PDAC特征性致密纤维化间质反应的关键驱动因子。这种纤维化间质构成了药物渗透的物理屏障，并形成缺氧、营养匮乏的微环境，进一步损害抗肿瘤免疫。}

^{因此，联合阻断PD-L1通路（以重新激活T细胞）和TGF-β通路（以减轻肿瘤微环境免疫抑制和间质屏障）已成为一种合理且极具前景的PDAC治疗策略，有望突破其免疫治疗的瓶颈。}

^{创新实践：权威团队强强联合，}

^{探索PD-L1/TGF-β双特异性抗体融合蛋白SHR-1701联合治疗新策略}

^{SHR-1701是一种PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体融合蛋白，可同时阻断PD-1/PD-L1相互作用并中和肿瘤微环境中的TGF-β配体。临床前研究证实，其对PD-L1、TGF-β1/β3具有高亲和力，在动物模型中显示出强大的抗肿瘤效应。其双重机制不仅能抑制肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移，还可通过减弱上皮-间质转化降低转移潜能，并有望逆转由TGF-β介导的免疫抑制微环境。这些临床前证据以及该药在肺癌、宫颈癌等实体瘤中已观察到的初步抗肿瘤作用，为其在具有高度免疫抑制特性的PDAC中的应用提供了理论依据。}

^{在此背景下，沈琳教授及虞先濬教授等团队合作开展了一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，旨在评估SHR-1701联合AG化疗在既往未经治疗的局部晚期和转移性PDAC患者中的疗效与安全性。AG方案作为标准一线化疗方案，除直接细胞毒作用外，还可诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原释放与呈递，进而激活细胞毒性T细胞，增强肿瘤微环境对免疫治疗的敏感性。同时，化疗能够调节免疫细胞组成，如耗竭髓系来源抑制细胞、降低调节性T细胞活性，从而缓解免疫抑制状态。本研究设计的联合策略旨在利用化疗所塑造的免疫支持性环境，与SHR-1701的双重免疫调节及间质调控作用形成协同，从而克服PDAC的免疫抑制与间质屏障。该研究是首项在此领域探索PD-L1/TGF-β双靶向融合蛋白联合标准化疗的临床实践，致力于回应晚期PDAC患者迫切的未满足治疗需求。}

^{迎战“癌王”，首战告捷：SHR-1701联合化疗交出瞩目临床答卷}

^{耐受性与推荐的2期剂量（RP2D）}

^{在Ⅰb期剂量探索阶段，共6例患者接受SHR-1701（30 mg/kg）联合AG治疗。在21天观察期内未观察到剂量限制性毒性。其中2例（33.3%）患者达到部分缓解（PR），3例（50.0%）疾病稳定（SD），1例（16.7%）疾病进展（PD）。综合耐受性、安全性、抗肿瘤活性及药代动力学数据，确定RP2D为每3周30 mg/kg。该6例患者进入Ⅱ期研究并继续接受治疗。}

^{患者群体与治疗概况}

^{研究共入组56例确诊为PDAC的患者，均按RP2D接受研究治疗。中位年龄为60.5岁，男性占66.1%。ECOG体能状态评分为0分和1分的患者分别占44.6%和55.4%。此外，12.5%患者有胰腺肿瘤手术史。仅1例（1.8%）为局部晚期患者，其余55例（98.2%）为远处转移性疾病患者，最常见的远处转移部位为肝脏（71.4%）和腹膜（53.6%）。}

^{中位随访至10.3个月，共55例（98.2%）患者停用了所有研究治疗方案，主要原因是疾病进展（占SHR-1701停药原因的60.7%），58.9%的患者在完成至少6个周期的化疗后，由研究者决定停用化疗药物。各药物的中位暴露时间为：SHR-1701为18.4周，白蛋白紫杉醇为18.0周，吉西他滨为18.0周。研究治疗结束后，42例（75.0%）患者接受了至少一种后续抗肿瘤治疗。}

^{主要疗效结果}

^{所有患者均接受了至少一次研究治疗，并被纳入疗效分析（图2a）。其中18例达到缓解，确认的客观缓解率（ORR）为32.1%，疾病控制率（DCR）为78.6%。在51例可评估靶病灶的患者中，45例（88.2%）观察到肿瘤缩小（图2b）。中位缓解持续时间（DoR）为5.5个月。生存数据方面，44例（78.6%）患者出现疾病进展或死亡，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（图2e）。中位至疾病进展时间（TTP）为5.6个月。共记录48例（85.7%）死亡事件，中位总生存期（OS）为10.3个月，6个月、9个月和12个月的OS率分别为82.1%、60.7%和39.3%（图2f）。}

^{图2. 疗效分析}

^{安全性结果}

^{在56例患者中，27例（48.2%）患者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的不良事件包括：中性粒细胞计数减少（25.0%）、白细胞计数减少（16.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.4%）、乏力（5.4%）以及神经毒性（5.4%）。其中，24例（42.9%）患者因TRAEs导致中断任何研究治疗药物，10例（17.9%）患者因TRAEs降低化疗剂量，5例（8.9%）患者因TRAEs全部停用研究治疗药物。9例（16.1%）患者发生严重TRAEs，1例（1.8%）发生治疗相关死亡（死亡被判定与化疗相关）。}

^{根据研究者评估，共有25例（44.6%）患者发生任何级别的免疫相关不良事件（irAEs），其中7例（12.5%）为≥3级irAEs。发生率超过10%的最常见irAEs包括皮疹、牙龈出血、ALT升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高、腹泻及蛋白尿。4例（7.1%）患者因irAEs需接受系统性激素治疗。}

^{生物标志物探索}

^{本研究的另一大亮点是深入探寻了潜在的疗效标志物，旨在回答“哪些患者更能从该联合方案中获益”的这一关键问题。}

^{PD-L1与CA19-9的表达}

^{为探索潜在疗效预测生物标志物，研究评估了基线PD-L1表达水平及治疗期间CA19-9动态变化与临床疗效的相关性。结果显示，基线PD-L1表达水平高及治疗期间CA19-9水平降低≥80%均与临床疗效呈正相关趋势（图1d、表1）。}

^{较高的基线PD-L1水平在数值上与更高的ORR、PFS、OS相关。尤其是采用肿瘤比例评分（TPS）评估时，TPS≥1%的患者ORR较高（66.7% vs. 25.0%），且中位PFS（6.3 个月 vs. 5.3 个月）和中位OS（18.8 vs. 9.9 个月）均显著延长。}

^{与基线CA19-9水平>1000 U/ml的患者相比，基线水平≤1000 U/ml的患者ORR（33.3% vs. 30.8%）和中位PFS（5.7个月 vs. 5.3个月）相似，但中位OS更长（12.7个月 vs. 8.1个月）。此外，当将CA19-9作为时间依赖性变量分析时，从基线至治疗结束时最大降幅达到80%或以上的患者，其疾病进展或死亡风险降低了71%（风险比=0.29），死亡风险降低了55%（风险比=0.45）。这些发现为SHR-1701联合疗法的有效性提供了机制层面的支持。}

^{表1. 按PD-L1和CA19-9表达情况划分的亚组中的PFS与OS分析}

^{信号通路、免疫表型及免疫应答生物标志物}

^{为阐明临床应答背后的分子与免疫学特征，研究比较了两组患者的基因表达情况：一组为最佳总体疗效达到PR或SD且持续至少6个月的患者（以下简称应答者，N=19），另一组为SD持续时间短于6个月或出现PD的患者（以下简称无应答者，N=33）。}

^{研究共鉴定出1078个差异表达基因，包括131个高表达基因与947个低表达基因。在应答者中，高表达的基因富集于以下通路：过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路、细胞黏附分子、细胞外基质-受体相互作用，以及Th1与Th2细胞分化通路，而低表达基因则主要富集于抗原加工与呈递相关通路。}

^{两组免疫微环境的整体特征显示，与无应答者相比，应答者中未活化巨噬细胞M0的比例显著较低（P=0.032）。相反，尽管未达到显著性差异，活化巨噬细胞M1与M2的比例在应答者中均呈现升高趋势。}

^{研究进一步在两组患者中分析了多个此前报道与免疫反应相关的潜在生物标志物。基于RNA测序分析，研究发现一组T细胞以及三个与免疫浸润或纤维化相关的特征（如白介素-炎症相关癌症相关成纤维细胞）与应答者相关（表2）。这些生物标志物分析结果为SHR-1701联合疗法的临床疗效提供了支持性证据，并提示了可能从中获得特别获益的患者亚组。}

^{表2. 应答者与非应答者之间免疫细胞丰度、免疫浸润及纤维化相关特征的标志物分析}

^{pSMAD2/3与CD8+T细胞}

^{为评估TGF-β通路活性与免疫微环境的预后价值，研究分析了pSMAD2/3和CD8+T细胞水平与PFS及OS的相关性。结果显示，肿瘤细胞中pSMAD2/3染色强度为1+的比例较高与改善的PFS相关（风险比=0.87，P=0.028）（表3），这为SHR-1701有效靶向TGF-β通路提供了临床证据。}

^{表3. pSMAD2/3与CD8? T细胞对生存预后的关联性分析}

^{肿瘤特异性T细胞浸润、胰腺癌亚型及免疫微环境分析}

^{为进一步验证T细胞浸润与SHR-1701联合AG方案疗效间的关联，研究对PR、SD和PD的患者之间进行了差异基因分析。结果显示，在PR患者中富集的基因与肿瘤特异性T细胞相关（图3a），且PR患者表现出更高丰度的肿瘤特异性T细胞浸润标志物（如CD8A、CXCL13和IFNG）（图3b）。此外，胰腺癌的分子亚型也与疗效相关：经典亚型多与SD相关，而基底样亚型则与PD相关（图3a、c）。}

^{图3. 肿瘤特异性T细胞浸润与胰腺癌肿瘤亚型对最佳总体缓解率的关联性分析}

^{基于上述分析，鉴于SD与PR患者存在不同的临床特征，研究推测这两类患者中获得长或短PFS的潜在机制可能不同。为此，研究以5个月为PFS截点，将SD组与PR组进一步划分为长生存组与短生存组，共形成四个亚组：SD_Long、SD_Short、PR_Long及PR_Short（图4a）。}

^{分析发现，无论最佳总体缓解为PR还是SD，长PFS患者均显示出EGFR1信号通路/细胞外基质相互作用的富集（图4b）。与SD_Long组相比，SD_Short组患者NKG7、GZMK、GZMB及SIGLEC14表达水平相对较高，提示SD合并短PFS患者的肿瘤微环境中存在更显著的自然杀伤细胞及髓系细胞浸润（图4c）。相较于PR_Long组，PR_Short组患者补体成分2与3的编码基因表达升高，表明PR合并短PFS患者的补体系统激活水平增强（图4d）。}

^{图4. 肿瘤微环境与补体激活对无进展生存期的关联性分析}

^小结

^{本研究显示，SHR-1701联合AG化疗一线治疗PDAC患者具有可观的抗肿瘤活性与可控安全性。关键探索性分析进一步提示，PD-L1表达、CA19-9下降幅度及肿瘤微环境特征（如T细胞浸润、分子亚型等）可能作为预测疗效与筛选获益人群的潜在标志物，为后续精准治疗策略的构建提供了重要方向。尽管仍需Ⅲ期研究进一步验证，该结果为突破PDAC免疫治疗困境带来了新的希望。}